Метаболическая терапия сердечная недостаточность

Может ли добавление метаболического препарата левокарнитина к оптимальной медикаментозной терапии улучшить эффективность лечения у пожилых больных с ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью и кардиогенной энцефалопатией?

Метаболическая терапия сердечная недостаточность

Элькар® – кардиопротектор, нейропротектор и мощный природный антиоксидант.
Добавление препарата Элькар® к основной терапии пациентов с хронической ишемией головного мозга и патологией сердца: далее…

Подробно о Элькар для врачей

в журнале:
« CONSILIUM MEDICUM » №12 ,ТОМ 21 2019

М.Е. Можейко, Е.В. Бушуева, М.В. Потанина, Е.А. Рябихин
ГБУЗ ЯО «Ярославский областной клинический госпиталь ветеранов войн по проблемам пожилых людей – Международный центр “Здоровое долголетие”», Ярославль, Россия

Аннотация

Актуальность. В последние годы увеличился интерес к метаболической терапии миокардиальными и церебральными цитопротекторами.

На основании результатов клинических исследований, посвященных изучению левокарнитина, уточняются показания к применению и определяется терапевтическая ниша этого препарата у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с кардиогенной энцефалопатией.
Цель.

Изучить эффективность и безопасность метаболического препарата левокарнитина при лечении больных с ИБС, осложненной ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСН-сФВ) и кардиогенной энцефалопатией.
Материалы и методы.

В открытом сравнительном исследовании приняли участие 120 пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса (ФК), имеющие ХСН-сФВ II ФК, разделенные на 2 сопоставимые по возрасту и полу группы.

В одной из групп в дополнение к проводимой терапии назначали препарат Элькар® раствор для внутривенного и внутримышечного введения 100 мг/мл производства компании «ПИК-ФАРМА» (Россия). Для оценки когнитивных показателей использовали Краткую шкалу оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination).
Результаты.

В группе, получавшей левокарнитин, наблюдалось достоверное улучшение когнитивных показателей по сравнению с контрольной группой; отмечено позитивное влияние на диастолическую функцию левого желудочка, толерантность к физической нагрузке.
Заключение. Левокарнитин является дополнительным (к основной терапии ИБС и ХСН) эффективным метаболическим кардио- и церебропро-тективным препаратом в лечении больных с ИБС, осложненной ХСН-сФВ и кардиогенной энцефалопатией. Проявил себя как безопасное, имеющее хорошую переносимость лекарственное средство.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, кардиогенная энцефалопатия, когнитивная функция, качество жизни, левокарнитин.
Для цитирования: Можейко М.Е., Бушуева Е.В., Потанина М.В., Рябихин Е.А.

Может ли добавление метаболического препарата левокарнитина к оптимальной медикаментозной терапии улучшить эффективность лечения у пожилых больных с ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и кардиогенной энцефалопатией? Consilium Medicum. 2019; 21 (12): 106-111.

DOI: 10.26442/20751753.2019.12.190451

Possibilities of pharmaceutical treatment of cardiogenic encephalopathy with the use of Russian medication with metabolic action levocarnitine in patients with ischemic heart disease and congestive heart failure

Mariia E. Mozheiko, Ekaterina V. Bushueva, Marina V. Potanina, Evgeny A. Ryabikhin
Yaroslavl Regional Clinical Hospital of Wars Veterans – International Center for Elderly Problems “Zdorovoe Dolgoletie”, Yaroslavl, Russia

Abstract
Background. In recent years, interest in metabolic therapy with myocardial and cerebral cytoprotectors has increased.

Given the results of clinical studies of levocarnitine, indications for its use are clarified and the therapeutic niche of this drug is established in patients with coronary heart disease (CHD) and chronic heart failure (CHF) with cardiogenic encephalopathy.
Aim.

To study an efficacy and safety of a metabolic drug levocarnitine in the treatment of patients with coronary artery disease complicated by chronic heart failure with preserved ejection fraction (CHF-pEF) and cardiogenic encephalopathy.
Materials and methods.

In the open comparative study 120 patients with stable angina pectoris of II-III functional class (FC) associated by CHF-pEF of II FC were divided into 2 groups which were comparable by age and gender. In one group, Elkar® solution for intravenous and intramuscular administration, manufactured by «ПИК-ФАРМА» (Russia) 100 mg/ml was prescribed in addition to the standard therapy.

To evaluate cognitive indexes a brief scale of assessment of mental status (Mini-Mental State Examination) was used.
Results. In the group treated with levocarnitine, there was a significant improvement in cognitive indexes compared with the control group, as well as a beneficial effect on the left ventricle diastolic function and exercise tolerance was identified.

Conclusions. Levocarnitine is an adjunct (to the basic treatment of CHD and CHF) effective metabolic drug with cardio- and cerebroprotective effects in the treatment of patients with CHD, complicated by CHF-pEF and cardiac encephalopathy. It proved to be a safe, well-tolerated drug.

Key words: coronary heart disease, chronic heart failure, cardiogenic encephalopathy, cognitive function, quality of life, levocarnitine.
For citation:
Mozheiko M.E., Bushueva E.V., Potanina M.V., Ryabikhin E.A. Possibilities of pharmaceutical treatment of cardiogenic encephalopathy with the use of Russian medication with metabolic action levocarnitine in patients with ischemic heart disease and congestive heart failure. Consilium Medicum. 2019; 21 (12): 106-111. DOI: 10.26442/20751753.2019.12.190451

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – многоплановая патология, ее распространенность и первичную заболеваемость сложно оценить. Основными причинами развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) в Российской Федерации являются артериальная гипертензия – АГ (95,5%), ИБС (69,7%) и сахарный диабет (15,9%). С 2005 по 2017 г., по данным российского эпидемиологического исследования ЭПОХА, число пациентов с сохраненной систолической функцией увеличилось на 21,5% и составило 53% в популяции больных с ХСН [1]. Комбинация ИБС, АГ и возникшей на этом фоне кардиогенной энцефалопатии встречается у большинства больных с ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСН-сФВ) в пожилом возрасте. Симптомы развиваются в результате нарушения способности сердца к наполнению и протекают в условиях нарушения баланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем; сопровождаются неадекватной перфузией органов и тканей организма и ведут к метаболическим нарушениям. У лиц старшего возраста даже без сопутствующей патологии отмечается дефицит уровня левокарнитина в тканях, что может способствовать прогрессированию метаболических изменений при сочетании с сердечно-сосудистой патологией у данной когорты пациентов [2]. На сегодняшний день имеется множество клинических исследований, доказавших перспективность применения левокарнитина при различных заболеваниях в кардиологии и неврологии [3, 4]. Изучение влияния левокарнитина на морфофункциональные параметры сердца, толерантность к физической нагрузке, мозговой кровоток, когнитивную функцию у пациентов с ИБС, осложненной ХСН и кардиогенной энцефалопатией, является важной, своевременной и актуальной клинической задачей, учитывая высокую распространенность данной патологии.

Цель – изучить эффективность и безопасность метаболического препарата левокарнитина при лечении кардиогенной энцефалопатии у больных с ИБС и ХСН.

Материалы и методы

Исследование проводилось в период с 2018 по 2019 г. как пилотное открытое сравнительное. В нем приняли участие 120 пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса (ФК), имеющие ХСН-сФВ II ФК, разделенные на две сопоставимые по возрасту и полу группы.

Длительность курсового приема препарата составила 10 дней. Протокол исследования был одобрен на заседании этического комитета ГБУЗ ЯО ЯОКГВВ-МЦ «Здоровое долголетие». За период наблюдения в течение 10 дней пациенты совершили 2 визита: визит включения и через 10 дней – контрольный визит.

В течение этого времени у 60 пациентов в дополнение к стандартной терапии применяли исследуемый препарат левокарнитина (Элькар® раствор для внутривенного и внутримышечного введения 100 мг/мл, компания «ПИК-ФАРМА») по 1000 мг внутривенно капельно на физиологическом растворе, другие 60 пациентов получали только стандартную терапию ИБС и ХСН.

Критерии включения: пациенты, подписавшие информированное согласие, в возрасте старше 40 лет с диагнозом ИБС, осложненной ХСН-сФВ и кардиогенной энцефалопатией, установленным не позднее чем за 6 мес до включения в исследование.

Критерии исключения: отсутствие согласия на участие в исследовании; инфаркт, инсульт, произошедший менее 6 мес назад; декомпенсированная ХСН; выраженные нарушения функции почек и печени, онкологические заболевания; непереносимость исследуемого препарата.

Все пациенты в качестве базовой терапии получали: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или сартаны, ß-адреноблокаторы (ß-АБ), антагонисты кальция, статины, антиагреганты, при необходимости – короткодействующие нитраты. Значимых различий в лечении между группами выявлено не было. В табл. 1 представлена медикаментозная терапия пациентов основными группами препаратов.

Таблица 1. Медикаментозная терапия пациентов
Table 1. Patients pharmaceutical treatment

Число пациентов (n=120)Р
группа контроля (n=60)группа левокарнитина (n=60)
абс.%абс.%
ИАПФ2948,32846,6>0,05
БРА 3050,02948,3>0,05
ß-АБ5896,65998,3>0,05
АМКР711,6813,3>0,05
Диуретики4473,34676,6>0,05
АСК5388,35591,6>0,05
Клопидогрел711,759,4>0,05
Статины6010060100>0,05

Примечание: р – достоверность различий при сравнении между группами, БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина II, АМКР – антагонисты минералокортикоидных рецепторов, АСК – ацетилсалициловая кислота.
Note: р -statistical significance between groups.

Эффективность терапии определялась на основе анализа ее оценок врачами и самими пациентами, анализа влияния терапии на когнитивную функцию с помощью шкалы MMSE (Mini-Mental State Examination).

Пациентам проводилось стандартное обследование, включавшее трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ) по общепринятому протоколу в М- и В-режимах и ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) сосудов головы и шеи на ультразвуковом аппарате Toshiba Aplio 80, у части пациентов оценивалась дистанция 6-минутной ходьбы.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программного обеспечения SAS, версия 6.12, предусматривающего возможность параметрического и непараметрического анализа.

Оценка динамики показателей на фоне лечения осуществлялась с применением парного непараметрического метода анализа по Вилкоксону. Различия считались достоверными при p49%) и диастолическая дисфункция левого желудочка – ЛЖ (СН-сФВ).

У пациентов был проведен анализ влияния левокарнитина на ремоделирование и функцию ЛЖ. Изменение эхокардиографических параметров представлено в табл. 3.

Таблица 3. Динамика значений эхокардиографических параметров в исследуемых группах больных с ИБС, осложненной СН-сФВ
Table 3. Echocardiography parameters dynamics in studies groups of patients with ischemic heart disease complicated with cardiac failure with preserved ejection fraction

Показатель Группа контроля (n=60) Группа левокарнитина (n=60)
1-й визит2-й визит1-й визит2-й визит
КДР, мм49,1±4,148,9±4,049,5±4,949,6±4,9
КСР, мм29,4±4,029,4±3,930,3±4,029,3±4,0
УО, мл82,0±19,482,1±18,981,9±20,084,0±20,5
ФВ ЛЖ, %67,9±6,467,9±6,567,7±6,567,9±6,5
ЛП, мм44,3±6,243,2±6,145,1±6,344,2±6,2
Е/А0,73±0,070,76±0,070,70±0,070,77±0,05*

* р

Источник: //medi.ru/info/16696/

Метаболическая терапия при хронической сердечной недостаточности

Метаболическая терапия сердечная недостаточность

Рассмотрены современные представления о роли свободных жирных кислот (СЖК) и гликолиза в энергетическом метаболизме миокарда. На экспериментальных моделях ишемии миокарда было показано, что некоторыe лекарственные средства способны изменять метаболизм в кардиомиоцитах, переводя его с окисления СЖК на более эффективный процесс – окисление глюкозы и лактата.

При ишемической болезни сердца метаболизм кардиомиоцитов может изменяться в зависимости от стадии хронической сердечной недостаточности (ХСН). Некоторые изменения носят компенсаторных характер, что способствует частичному улучшению нарушенного метаболизма, другие, наоборот, еще больше угнетают процессы образования энергии в миокарде.

Среди лекарственных средств, обладающих способностью влиять на метаболические процессы в миокарде, выделяют цитопротекторы, антиоксиданты и антигипоксанты. К первым относят триметазидин и ранолазин, представителем второй группы является убихинон. Среди антигипоксантов особого внимания заслуживает Цитохром С.

Результаты клинических исследований, выполненных в кардиологической практике, показали, что этот препарат оказывает хороший клинический эффект у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности при ХСН, существенным образом улучшает функцию миокарда в условиях гипоксии и позволяет оптимизировать лечение больных.

Учитывая «универсальность» действия Цитохрома С и его безопасность, препарат можно использовать и при других заболеваниях, сопровождающихся гипоксией (сахарный диабет, нарушения функции печени и мозгового кровообращения).

Сегодня в лечении ишемической болезни сердца (ИБС) в основном доминирует «механический» принцип, направленный на сохранение адекватного коронарного кровообращения [1]. Этот принцип, включающий чрескожную ангио­пластику, аортокоронарное шунтирование и широко внедренный в клиническую практику в прошлом столетии, позволил существенным образом снизить летальность при ИБС.

Однако совершенствование эндоваскулярной терапии и используемых в кардиохирургии методов, а также внедрение новых лекарственных средств не вполне решили проблему лечения сердечно-сосудистых заболеваний, и эта проблема сохраняет свою актуальность до настоящего времени. Как указывает M.

Marzilli [1], несмотря на успешно проведенную реваскуляризацию, у 67% больных вновь возникает стенокардия, и через 3 года не наблюдается различий в конечных результатах при использовании интервенционного и фармакотерапевтического принципов лечения.

Отчасти недостатки обоих методов лечения об­условлены, как было показано, сохраняющимися метаболическими нарушениями, выраженность которых хоть и снижается в результате проведенных мероприятий, но полностью они не устраняются. Т.к.

работа сердца в основном зависит от вырабатываемой в кардиомиоцитах энергии, почти любая форма заболевания миокарда (не только ишемия), но также и мутация генов, участвующих в энергетическом обмене, приводит к нарушению образования энергии, что в свою очередь снижает функцию миокарда [2], особенно при хронической сердечной недостаточности (ХСН), учитывая частоту, распространенность и последствия этого клинического синдрома [3, 4].

«Здоровый» миокард способен изменять источники образования энергии и в зависимости от их доступности переключать метаболизм со свободных жирных кислот (СЖК) на углеводный. В нормальных условиях до 60–80% энергии в митохондриях кардиомиоцитов образуется за счет метаболизма СЖК, в остальных случаях – за счет гликолиза.

Длинноцепочечные ЖК поступают в сердце как в составе триглицеридов в хиломикронах и липопротеидов очень низкой плотности, так и в связи с альбумином [5]. Это происходит вследствие пассивной диффузии ЖК или в результате образования их комплекса с альбумином [6], т.к.

СЖК в саркоплазматическом ретикулуме является метаболически инертной и не может подвергаться никаким биохимическим превращениям (в т.ч. окислению) до тех пор, пока не будет активирована. Активация ЖК происходит на наружной поверхности мембраны митохондрий и катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой с образованием ацил-КоА.

Последний транспортируется с помощью карнитинпальмитоилтрансферазы-1 (КПТ1) в митохондриальный матрикс и может превращать ацил-КоА в ацилкарнитин длинноцепочечной ЖК, который легко проходит через внутреннюю мембрану [7]. Поэтому угнетение активности КПТ-1 снижает поступление ЖК в митохондрии, в связи с чем β-окисление уменьшается.

Это приводит к усилению окисления глюкозы, что улучшает сопряжение с гликолизом и снижает образование протонов.

Основное количество глюкозы поступает в сердце из крови в результате работы транспортных систем – транспортера-1 (GLUT-1) и транспортера-4 (GLUT-4). За счет активности GLUT-1 глюкоза поступает в кардиомиоциты, тогда как эффект другого транспортера глюкозы – GLUT-4 обеспечивает ее доставку из внутриклеточного пространства в саркоплазматический ретикулум в ответ на действие инсулина [8].

Следует подчеркнуть, что при метаболизме СЖК требуется на 10% больше кислорода [9] по сравнению с метаболизмом углеводов, поэтому в условиях ишемии миокарда ослабляются процессы окислительного фосфорилирования и источником образования энергии становится анаэробный гликолиз.

В условиях дефицита образования энергии в кардиомицитах повышается продукция лактата и внутриклеточное содержание ионов водорода, что ведет к развитию ацидоза [10]. Это увеличивает накопление натрия и кальция, избыток которых еще больше нарушает функцию миокарда.

На экспериментальных моделях ишемии миокарда было показано, что некоторыe лекарственные средства способны изменять метаболизм в кардиомиоцитах, переводя его с окисления СЖК на более эффективный процесс – окисление глюкозы и лактата [11–13].

Метаболизм кардиомиоцитов может изменяться в зависимости от стадии ХСН. Некоторые изменения носят компенсаторных характер, что способствует частичному улучшению нарушенного метаболизма, другие, наоборот, еще больше угнетают процессы образования энергии в миокарде [14]. Так, в начальной стадии СН скорость окисления ЖК или сохраняется на прежнем уровне, ил…

  1. Marzilli M. Metabolic profile in heart disease. Heart Metab. 2006;32:3–4.
  2. Lopaschuk G.D. 1994, цит. по Ussher J.R., Lopaschuk G.D. Clinical implications of energetic problems in cardiovascular disease. Heart Metab. 2006;32:9–17.
  3. Rosamond W., Flegal K., Furie K., Go A., Greenlund K., Haase N. et al.

    Heart disease and stroke statistics, 2008 update: a report from American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2008;117:25–146.

  4. Roger V.L., Weston S.A., Redfield M.M., Hellermann-Homan J.P., Killian J., Yawn B.P., Jacobsen S.J. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA.

    2004;292:344–50.

  5. Lopaschuk G.D., Belke D.D., Gamble J., Itoi T., Schönekess B.O. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease. Biochim. Biophys. Acta. 1994;1213:263–76.
  6. van der Vusse G.J., van Bilsen M., Glatz J.F. Cardiac fatty acid uptake and transport in health and disease. Cardiovasc. Res. 2000;45,279–93.

  7. Schultz H. Regulation of fatty acid oxidation in heart. J. Nutr. 1994;124:165–71.
  8. Young L.H., Renfu Y., Russel R., Hu X., Caplan M., Ren J., Shulman G.I., Sinusas A.J. Low-flow ischemia leads to translocation of canine heart GLUT-4 and GLUT-1 glucose transporters to the sarcolemma in vivo. Circulation. 1997;95:415–22.
  9. Neely J.R., Morgan H.E.

    Relationship between carbohydrate and lipid metabolism and the energy balance of heart muscle. Annu. Rev. Physiol. 1974;36:413–59.

  10. Dennis S.C., Gevers W., Opie L.H. Protons in ischemia: where do they come from; where do they go to? J. Mol. Cell Cardiol. 1991;23:1077–86.
  11. Stanley W.C., Chandler M.P.

    Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for therapeutic intervention. Heart Failure Rev. 2002;7:115–30.

  12. Malmberg K., Norhammar A., Webel H., Ryden L. Glycometabolic state at admission: important risk marker of mortality in conventionally treated patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction.

    Long-term results from the Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) study. Circulation. 1999;99:2626–32.

  13. Beanlands R.S.B., Nahmias C., Gordon E., Coates G., deKemp R., Firnau G., Fallen E.

    The effects of beta 1-blockade on oxidative metabolism and the metabolic cost of ventricular work in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 2000;12:2070–5.

  14. Folmes C.D., Clanachan A.S., Lopaschuk G.D. Fatty acid oxidation inhibitor in the management of chronic complication of atherosclerosis. Curr. Atheroscler. Rep. 2005;7:63–70.
  15. Stanley W.

    C., Recchia F.A., Lopaschuk G.D. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol. Rev. 2005;85:1093–129.

  16. Bhatia R.S., Tu J.V., Lee D.S., Austin P.C., Fang J., Haouzi A., Gong Y., Liu P.P. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N. Engl. J. Med. 2006;355(3):260–9.
  17. Jaswal J.S., Ussher J.R.

    Differentiating diastolic dysfunction from classic heart failure. Heart Metab. 2012;57:4–7.

  18. Ussher J.R., Jaswal J.S. Inhibition of fatty acid oxidation as an approach to treat diastolic heart failure. Heart Metab. 2013;61:20–4.
  19. Gaasch W.H., Zile M.R.

    Left ventricular structural remodeling in health and disease: with special emphasis on volume, mass and geometry. J. Am. Coll. Cardiol. 2011;58:1733–40.

  20. Wood P., Piran S., Liu P.P. Diastolic heart failure: progress, treatment challenges and prevention. Can. J. Cardiol. 2011;27:302–10.
  21. Clarke B., Wyatt K.M., McCormack J.G.

    Ranolazine increases active pyruvate dehydrogenase in perfused normoxic rat hearts: evidence for an indirect mechanism. J. Mol. Cell Cardiol. 1996;28:341–50.

  22. Николаева Е.А. Поражение сердца при митохондриальных заболеваниях: основные клинические формы, возможности лечения. Медицинский альманах. 2013;4(28):129–32.
  23. Семенова И.Г., Баллюзек М.Ф., Новиков Ю.А.

    , Тугушева Ф.А. Эффективность терапии больных хронической сердечной недостаточностью и нарушениями ритма сердца препаратом Цитохром С. Фарматека. 2013;10:91–6.

  24. Баллюзек М.Ф., Семенова И.Г. Рациональный выбор терапии препаратами метаболических групп при ишемической болезни сердца. Практическая медицина. 2013;3(73):47–51.
  25. Лесиовская Е.Е. Антигипоксанты прямого действия – перспективные нейропротекторы. Terra Medica. 2012;4:49–57.

Чельцов Виктор Владимирович, д.м.н., профессор, ГУП «Медицинский центр Управления делами мэра и Правительства Москвы». Адрес: 101000, г. Москва, Б. Спасоглинищевский пер., д. 12, стр. 5. Телефон: (495) 660-53-60. E-mail: vcheltsov@mail.

ru

Мартынов Анатолий Иванович, акад. РАН, д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова. Адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр.1.

E-mail: mailbox@rnmot.ru

Гущина Юлия Шамилевна, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва,

ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Телефон: (495) 434-52-44. E-mail: gushchina@mail.ru

Илларионова Татьяна Семеновна, к.б.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Телефон: (495) 434-52-44. E-mail: illarionova@med.rudn.ru

Коровякова Элина Аркадьевна, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов». Адрес: 117198, г. Москва,

ул. Миклухо-Маклая, д. 8. Телефон: (495) 434-52-44. E-mail: elinakor@mail.ru

Источник: //lib.medvestnik.ru/articles/Metabolicheskaya-terapiya-pri-hronicheskoi-serdechnoi-nedostatochnosti.html

Мудрый Врач
Добавить комментарий