Тиазолидиндионы при сердечной недостаточности

Препараты тиазолидиндионы — характеристики и особенности применения

Тиазолидиндионы при сердечной недостаточности

С учетом патогенеза диабета 2 типа пациенту назначаются гипогликемичекие препараты разного действия. Одни стимулируют выработку инсулина клетками поджелудочной, а другие корректируют инсулинорезистентность.

К последнему классу медикаментов относят тиазолидиндионы.

Особенности тиазолидиндионов

Тиазолидиндионы, по-другому глитазоны, — группа сахароснижающих препаратов, которая направлена увеличение биологического действия инсулина. Для терапии сахарного диабета начали применяться сравнительно недавно – с 1996 года. Выпускаются строго по рецепту.

Глитазоны, помимо гипогликемического действия, положительно влияют на сердечно-сосудистую систему. Наблюдалась следующая активность: антитромботическая, антиатерогенная, противовоспалительная. При приеме тиазолидиндионов уровень гликированного гемоглобина в среднем снижается на 1.5%, а уровень ЛПВП повышается.

Терапия препаратами этого класса не менее эффективна, чем терапия Метформином. Но их не применяют на начальном этапе при СД 2 типа. Это связано с выраженностью побочных явлений и более высокой ценой. Сегодня глитазоны используются для снижения уровня гликемии с производными сульфонилмочевины и метформином. Они могут назначаться как отдельно с каждым из препаратов, так и в комплексе.

Примечание! Есть данные, что прием глитазонов у лиц с преддиабетом уменьшил риски развития заболевания на 50%. По результатам исследования было установлено, что прием тиазолидиндионов отодвигал развитие заболевание на 1.5 лет. Но после отмены препаратов этого класса риски становились такими же.

Среди особенностей препаратов встречаются положительные и отрицательные:

  • увеличивают массу тела на 2 кг в среднем;
  • большой перечень побочных явлений;
  • улучшают показатели липидного профиля;
  • эффективно влияют на инсулинорезистентность;
  • меньшая сахароснижающая активность по сравнению с метформином, производными сульфонилмочевины;
  • снижают артериальное давление;
  • сокращают факторы, влияющие на развитие атеросклероза;
  • задерживают жидкость, и как следствие, увеличиваются риски сердечной недостаточности;
  • снижают плотность костей, увеличивая риски переломов;
  • гепатотоксичность.

Механизм действия

Тиазолидиндионы воздействуют на рецепторы, что усиливает распределение и захват клетками глюкозы. Улучшается действие гормона в печени, жировой ткани и мышцах. Причем влияние на уровень последних двух показателей значительно выше.

Глитазоны не стимулируют выработку инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Снижение показателей достигается за счет снижения инсулинорезистентности переферических тканей и увеличения утилизации тканями глюкозы. Сахароснижающее действие, как правило, происходит постепенно.

Минимальный уровень глюкозы натощак наблюдается только после двухмесячного приема. Терапия сопровождается набором веса.

Происходит улучшение метаболического контроля за счет снижения уровня сахара в крови. При комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины достигается улучшение гликемического контроля у больных с СД 2, а также с клинически значимым уровнем гормона в плазме. Глитазоны действуют только при наличии инсулина.

Фармакокинетические показатели могут отличаться в зависимости от препарата. Не влияют на них пол и возраст пациента. При поражениях печени у пациентов изменяет фармакокинетику.

Показания и противопоказания

Тиазолидиндионы назначаются при инсулиннезависимом диабете (СД 2 типа):

  • в качестве монотерапии тем пациентам, которые контролируют уровень гликемии немедикаментозно (диета и физические нагрузки);
  • в качестве двойной терапии совместно с препаратами сульфонилмочевины;
  • в качестве двойного лечения с Метформином для адекватного гликемического контроля;
  • в качестве тройного лечения «глитазоны+метформин+сульфонилмочевина»;
  • комбинация с инсулином;
  • комбинация с инсулином и Метформином.

Среди противопоказаний к приему медикаментов:

  • индивидуальная непереносимость;
  • беременность/лактация;
  • возраст до 18 лет;
  • печеночная недостаточность – тяжелая и средняя степень тяжести;
  • сердечная недостаточность в тяжелой форме;
  • почечная недостаточность – тяжелая степень.

Внимание! Тиазолидиндионы не назначаются больным с 1-м типом диабета.

-лекция о препаратах группы тиазолидиндионов:

Побочные эффекты

Среди побочных эффектов после приема тиазолидиндионы встречаются:

  • у женщин – менструальные нарушения;
  • развитие сердечной недостаточности;
  • нарушение гормонального статуса;
  • увеличение уровня печеночных ферментов;
  • анемия;
  • гипогликемия;
  • гиперхолестеринемия;
  • головные боли и головокружение;
  • повышение веса;
  • усиление аппетита;
  • боли в животе, расстройства;
  • кожные высыпания, в частности, крапивница;
  • отечность;
  • повышенная усталость;
  • нарушения зрения;
  • доброкачественные образования – полипы и кисты;
  • инфекции верхних дыхательных путей.

В процессе терапии ведут контроль за весом и признаками, которые говорят о задержке жидкости. Также ведется мониторинг функции печени. Потребление в умеренных дозах алкоголя существенно не влияет на гликемический контроль.

Дозировка, способ приема

Глитазоны принимают независимо от пищи. Коррекцию дозировки пожилым лицам при незначительных отклонениях в работе печени/почек не проводят. Последней категории пациентов назначают меньшее суточное потребление препарата. Дозировка определяется врачом в индивидуальном порядке.

Начало терапии начинают с низкой дозы. При необходимости ее увеличивают в концентрациях в зависимости от препарата. При комбинации с инсулином его дозировка либо остается неизменной, либо уменьшается при сообщениях о гипогликемических состояниях.

Перечень лекарств тиазолидиндионов

На фармакологическом рынке сегодня доступно два представителя глитазона – розиглитазон и пиоглитазон. Первым в группе был троглитазон – он вскоре был отменен из-за развития тяжелых поражений печени.

К препаратам на основе розиглитазона относят следующие:

  • Авандия по 4 мг – Испания;
  • Диаглитазон по 4 мг – Украина;
  • Роглит по 2 мг и 4 мг – Венгрия.

К препаратам на основе пиогитазона относят:

  • Глютазон 15 мг, 30 мг, 45 мг – Украина;
  • Нилгар 15 мг, 30 мг – Индия;
  • Дропиа-Сановель 15 мг, 30 мг – Турция;
  • Пиоглар 15 мг, 30 мг – Индия;
  • Пиоз 15 мг и 30 мг – Индия.

Взаимодействие с другими лекарствами

Лекарственное взаимодействие:

  1. Розиглитазон. Употребление алкоголя не влияет на уровень гликемического контроля. Не определено значимого взаимодействия с таблетированными контрацептивами, Нифедипином, Дигоксином, Варфарином.
  2. Пиоглитазон. При комбинации с Рифампицином действие пиоглитазона уменьшается. Возможно незначительное снижение эффективности контрацепции при одновременном приеме таблетированных контрацептивов. При употреблении Кетоконазола необходимо часто осуществлять гликемический контроль.

Тиазолидиндионы не только снижают уровень сахара, но и положительно влияют на сердечно-сосудистую систему. Помимо преимуществ, имеют целый ряд отрицательных моментов, наиболее частыми из которых выступает развитие сердечной недостаточности и снижение плотности костей.

Их активно используют в комплексной терапии, применение же тиазолидиндионов для профилактики развития заболевания требует дальнейшего изучения.

Рекомендуем другие статьи по теме

Источник: //DiabetHelp.guru/lechenie/medical/tiazolidindiony.html

Тиазолидиндионы :: Описание фармакологической группы, препараты

Тиазолидиндионы при сердечной недостаточности

 Название фармакологической группы: Тиазолидиндионы.

 Тиазолидиндионы являются высокоаффинными агонистами ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом типа гамма (PPAR-γ).

 A10BG.

 Механизм действия тиазолидиндионов так же, как и метформина , основан на повышении чувствительности периферических тканей к инсулину.  Вероятно, снижение инсулинорезистентности на фоне тиазолидиндионов происходит за счет повышения синтеза транспортеров глюкозы. При этом увеличивается транспорт глюкозы внутрь адипоцитов и миоцитов, где активируются процессы синтеза гликогена и гликолиза.

 Очевидно, что тиазолидиндионы действуют лишь при наличии инсулина. Иными словами, они, как и метформин, помогают инсулину оказывать действие на ткани организма. Следует отметить, что тиазолидиндионы, по сравнению с метформином, в значительно большей степени снижают инсулинорезистентность тканей, а вот глюконеогенез в печени они подавляют незначительно.

 Тиазолидиндионы хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и почти полностью связываются с белками плазмы. Максимальная концентрация пиоглитазона в крови достигается через 2-4 ч, росиглитазона – уже через 1.  Тиазолидиндионы метаболизируются в печени, при этом у пиоглитазона происходит формирование активных метаболитов, за счет чего обеспечивается большая продолжительность действия.  Росиглитазон выводится преимущественно почками, но несмотря на это, при легкой и средней степени почечной недостаточности его можно назначать без корректировки дозы.

 Табл. Некоторые фармакокинетические параметры тиазолидиндионов.

ЛС Биодоступность, % Связывание с белками плазмы, % Период полувыведения, ч Продолжительность действия, ч Путь элминации, %
Пиоглитазон Нет данных 99 3-7 (16-24) 1 24 Печеночный – 70-85
Росиглитазон 99 99,8 3-4 12-24 Почечный – 64

 Тиазолидиндионы применяются для лечения больных сахарным диабетом 2 типа. Как уже отмечалось, действие лекарственных средств данной группы направлено на преодоление инсулинорезистентности организма больного, т. Е. На повышение чувствительности тканей к инсулину.  Использование тиазолидиндионов наиболее рационально в сочетании с метформином , если монотерапия метформином не принесла успеха, либо в сочетании с производными сульфонилмочевины, если метформин не эффективен или противопоказан у данного пациента (например, в связи с почечной недостаточностью).  Комбинированная терапия тиазолидиндионы + инсулины средней продолжительности действия (ИСД) (или инсулины длительного действия (ИДД)) также позволяет улучшить контроль заболевания (уровень HbA1 c может дополнительно снижаться более, чем на 1%), причем на меньших дозах инсулина у тех больных, которые получали ранее монотерапию большими дозами инсулина (более 30 ЕД/сут). Однако исследования показали, что при совместном использовании тиазолидиндионов с инсулином существенно увеличивается вероятность задержки жидкости в организме. В связи с этим данную комбинацию лекарственных средств следует с осторожностью назначать пациентам из группы риска по развитию сердечной недостаточности.

 Тиазолидиндионы могут успешно сочетаться с лекарственными средствами, нарушающими всасывание углеводов в кишечнике (ингибиторами α-глюкозидазы).

 Тиазолидиндионы – лекарственные средства, повышающие чувствительность тканей к инсулину, в отличие от производных сульфонилмочевины и препаратов инсулина, не вызывают гипогликемию.  Применение тиазолидиндионов сопряжено с развитием иных побочных эффектов. Троглитазон – первое лекарственное средство из этой группы, из-за выраженной гепатотоксичности был снят с производства.  Ряд специалистов считает, что другие тиазолидиндионы не обладают гепатотоксичностью, т. В контролируемых клинических исследованиях частота уровня повышения аланинтрансферазы (АЛТ) на фоне терапии тиазолидиндионами не отличалась от таковой на фоне приема других пероральных сахароснижающих средств. При этом гепатотоксичность троглитазона связывают с наличием в его составе токоферольного кольца, которое отсутствует у росиглитазона и пиоглитазона. Тем не менее, на сегодняшний день описано несколько случаев развития острой печеночной недостаточности , гепатита и изолированного повышения уровня АЛТ на фоне приема пиоглитазона и росиглитазона.  В связи с вышесказанным, перед назначением тиазолидиндионов следует оценить функцию печени. При наличии клинических признаков активного заболевания печени или уровне АЛТ выше верхней границы нормы в 2,5 раза от использования тиазолидиндионов следует воздержаться.  В первый год приема тиазолидиндионов необходимо регулярно (обычно каждые 2-3 месяца) определять уровень АЛТ в сыворотке крови. При небольшом исходном повышении уровня АЛТ (до 2,5 раз от верхней границы нормы) следует контролировать уровень АЛТ еще чаще.  Если в процессе лечения уровень АЛТ становится в 3 раза выше верхней границы нормы, рекомендуется повторить анализ и при аналогичном результате прекратить прием лекарственного средства. При появлении желтухи лекарственное средство также отменяется.  Тиазолидиндионы вызывают увеличение массы тела. Данное явление имеет дозозависимый и времязависимый характер. Следует отметить, что увеличение массы тела наблюдается как на фоне монотерапии тиазолидиндионами, так и при их сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином, причем в последнем случае масса тела увеличивается наиболее существенно. Природа этого феномена не вполне ясна. С одной стороны, компенсация сахарного диабета устраняет глюкозурию и увеличивает реальную калорийность пищи, что закономерно обусловливает повышение веса. С другой стороны, отмечаются пролиферация новых адипоцитов и перераспределение жировой ткани в сторону увеличения подкожного «депо».  Однако, по-видимому, наиболее весомой причиной увеличения массы тела является задержка жидкости в организме. Действительно, задержка жидкости является частым побочным эффектом тиазолидиндионов. Она, в свою очередь, способствует возникновению не только увеличения массы тела, но и периферических отеков, сердечной недостаточности, а также анемии вследствие гемодилюции.  Отеки стоп на фоне монотерапии тиазолидиндионами развиваются у 3-5% больных. При назначении этих лекарственных средств в комбинации с другими пероральными сахароснижающими средствами частота периферических отеков еще более возрастает. При одновременном назначении тиазолидиндионов с инсулином частота периферических отеков составляет примерно 13-16%. При развитии отеков стоп на фоне терапии тиазолидиндионами следует в первую очередь исключить сердечную недостаточность и другие возможные причины возникновения отеков (нефротический синдром, терапия дигидропиридиновыми антагонистами кальция). В случае необходимости для лечения отеков стоп, вызванных тиазолидиндионами, используют диуретики.  Частота развития сердечной недостаточности (СН) на фоне монотерапии тиазолидиндионами составляет менее 1%. В то же время при добавлении тиазолидиндионов к инсулинотерапии частота СН возрастала до 2-3% по сравнению с 1% на фоне монотерапии инсулином. При развитии сердечной недостаточности на фоне терапии тиазолидиндионами следует тщательно обдумать необходимость их дальнейшего применения у данного пациента. Если у пациента ранее имелась дисфункция левого желудочка, тиазолидиндионы отменяются в обязательном порядке.

 Следует подчеркнуть, что росиглитазон и пиоглитазон в соответствующих дозах примерно в одинаковой степени вызывают упомянутые побочные эффекты, хотя прямых сравнительных исследований не проводилось.

 Противопоказаниями к использованию всех лекарственных средств, повышающих чувствительность периферических тканей к инсулину, являются:  * Сахарный диабет 1 типа.  * Беременность.  * Лактация.  Тиазолидиндионы противопоказаны:  * При сердечной недостаточности III и IV классов NYHA.

 * При уровне аланинаминотрафсеразы (АЛТ) выше верхней границы нормы в 2,5 раза.

 В настоящее время по риску применения во время беременности пиоглитазон и росиглитазон относятся к классу C, а метформин – к классу B. Использование их для лечения гестационного диабета не рекомендуется. Если женщина принимала эти лекарственные средства до наступления беременности, вместо них следует назначить инсулинотерапию.

 В настоящее время в литературе отсутствуют достоверные данные о взаимодействии пиоглитазона и росиглитазона с другими лекарственными средствами.

42a96bb5c8a2ac07fc866444b97bf1 Модератор контента: Васин А.С.

Источник: //kiberis.ru/?p=9485

Репаглинид и метформин. Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы при сердечной недостаточности

Репаглинид — недавно появившийся препарат не из группы сульфонилмочевинов, блокирующий Iк(атф) и, возможно, другие мишени панкреатических (3-клеток.

Репаглинид быстро всасывается, его T1/2 составляет приблизительно 1 час. Он метаболизируется CYP3A4 и выводится с калом.

Репаглинид принимают за 15-30 мин до еды, его эффект снижения уровня глюкозы сходен с действием препаратов сульфонилмочевины.

Метформин — наиболее часто применяемый препарат из подгруппы бигуанидов. Бигуаниды — синтетические аналоги антидиабетических растительных препаратов, используемых в Южной Европе.

Первый бигуанид (фенформин) вызывал серьезный лактат-ацидоз, поэтому препарат больше не применяют. Метформин не приводит к тяжелым формам этого побочного эффекта.

Метформин увеличивает чувствительность к инсулину различных тканей, особенно печени, где под действием препарата уменьшается печеночный гликонеогенез (механизм этого эффекта пока не ясен).

Т1/2 метформина составляет 6 час, препарат выводится исключительно почками. Из-за риска метаболического ацидоза метформин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью, дисфункцией печени, застойной сердечной недостаточностью и при назначении рентгенологических обследований с контрастными веществами.

Метформин имеет узкий терапевтический индекс, т.к. минимально эффективная доза для большинства пациентов — 1500 мг/сут, а максимальная — 1 г 2 раза в день или 850 мг 3 раза в день.

Принимать метформин следует с пищей, контролировать его дозировку необходимо каждые 2 нед, начиная с низкой стартовой дозы (например, 500 мг 2 раза в день).

Метформин имеет три преимущества перед другими пероральными средствами: (1) не вызывает увеличение массы тела; (2) не вызывает гипогликемию; (3) снижает риск микроангиопатий (почечных, ретинальных, нейрональных) и макроангиопатий (инфаркта миокарда).

По этим причинам метформин является препаратом выбора для больных диабетом II типа и ожирением.

Гипогликемическое действие метформина сходно с действием препаратов сульфонилмочевины, совместное использование бигуанидов с препаратами сульфонилмочевины может дать хороший эффект.

Тиазолидиндионы (TZD) — новый класс антидиабетических средств, которые действуют как агонисты рецепторов активации пролиферации пероксисом у-подкласса (PPAR-y). PPAR — это лигандактивируемые факторы транскрипции, сходные с семейством тиреоидных и стероидных рецепторов. Поскольку эндогенный лиганд этих рецепторов пока неизвестен, их называют орфанными («сиротскими») рецепторами.

В настоящее время в клинической практике используют TZD (розиглитазон, пиоглитазон), вызывающие усиление действия инсулина на скелетные мышцы, жировые ткани и печень. Это приводит к увеличению доставки глюкозы в ткани и уменьшению гликонеогенеза в печени.

Периоды полувыведения розиглитазона (3-4 час) и пиоглитазона (3-7 час) достаточно короткие, тем не менее их введение 1-2 раза в день оказывает необходимый терапевтический эффект. Для достижения стабильного фармакодинамического эффекта нужно несколько недель.

Как лекарственное средство, понижающие уровень глюкозы, TZD менее эффективны, чем метформин или сульфаниламиды.

К преимуществам TZD относятся легкость подбора дневной дозы, низкий гипогликемический потенциал и способность увеличивать холестерин ЛПВП.

Результатов долгосрочных исследований влияния на сердечно-сосудистую систему пока нет, однако известно, что низкий уровень холестерина ЛПВП — это общая особенность дислипидемии и заболеваний коронарных артерий при диабете II типа.

TZD могут вызывать увеличение массы тела и объема крови, что усиливает застойную сердечную недостаточность. Первый препарат этого класса (троглитазон) был снят с производства из-за токсичности для печени, но у лекарств, применяемых в настоящее время, гепатотоксичность не наблюдается.

Ингибиторы кишечной а-глюкозидазы (акарбоза, митлиголь) обеспечивают альтернативную стратегию в лечении диабета II типа, уменьшая поглощение глюкозы.

Ингибиторы а-глюкозидазы менее эффективны, чем другие пероральные препараты, но полезны для пациентов с преобладающей послеобеденной гипергликемией. Препараты принимают непосредственно перед едой, они выводятся кишечником без значительного системного всасывания.

Из-за нарушенной абсорбции глюкозы и повышенной ее доставки в ободочную кишку ингибиторы кишечной а-глюкозидазы часто вызывают метеоризм и спастические боли в области желудка.

– Также рекомендуем “Терапия диабета II типа. Осложнения со стороны органов мишений при диабете”

Оглавление темы “Терапия нарушений углеводного и липидного обменов”:
1. Нарушения углеводного обмена. Система гормонов поджелудочной железы, гипофиза и надпочечников
2. Сахарный диабет. Гипергликемия
3. Резистентность к инсулину. Инсулин при сахарном диабете
4. Инсулин длительного действия (ультраленте). Инсулины лизпро и аспарт
5. Инсулинотерапия диабета I типа. Пероральные гипогликемические средства
6. Репаглинид и метформин. Тиазолидиндионы
7. Терапия диабета II типа. Осложнения со стороны органов мишений при диабете
8. Гипогликемия. Нарушения липидного обмена
9. Гиперлипидемия и гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – статины
10. Секвестранты желчных кислот – холестирамин, колестипол, колесевелам. Производные фиброевой кислоты – фибраты

Источник: //meduniver.com/Medical/farmacologia/306.html

Тиазолидиндионы и сердечная недостаточность

Тиазолидиндионы при сердечной недостаточности

Рассматриваются сердечно-сосудистые аспекты действия антидиабетических препаратов из группы тиазолидиндионов – розиглитазона и пиоглитазона.

Применение тиазолидиндионов ассоциируется с благоприятными изменениями в липидном спектре, некоторым снижением артериального давления, уменьшением толщины комплекса интима-медия.

В то же время имеются данные, что у сравнительно небольшого числа больных СД прием этих средств ассоциируется с развитием сердечной недостаточности. Приведены рекомендации, направленные на повышение безопасности применения тиазолидиндионов при сердечной недостаточности и наличии факторов риска ее развития.

По экспертным оценкам, к 2025 г. количество больных сахарным диабетом (СД) составит около 300 млн человек. При этом СД все чаще рассматривается как заболевание, в большей степени относящееся к компетенции кардиологов, нежели эндокринологов.

Данные эпидемиологических исследований позволили выделить ряд клинических ситуаций, при которых больной без признаков ИБС на момент первого обследования имеет такой же риск умереть от ИБС либо получить нефатальный инфаркт миокарда (20 % за 10 лет), что и пациент с уже выявленной ИБС.

Атеросклероз других локализаций, сочетание различных факторов риска и СД теперь объединены термином “эквивалент ИБС” [1]; СД среди них явно лидирует. Известно, что более 2/3 больных СД умирают от кардиологической патологии.

В этой связи совершенно очевидно, что любое антидиабетическое средство следует оценивать с позиции предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

С этой точки зрения весьма привлекательными представляются препараты из группы тиазолидиндионов. В настоящее время используются два представителя этого класса – розиглитазон и пиоглитазон.

Первый препарат из этой группы – троглитазон – не применяется из-за гепатотоксичного действия.

Выявление у небольшого числа больных, леченных тиазолидиндионами, сердечной недостаточности (СН) привело к разработке рекомендаций по повышению безопасности лечения этими лекарственными средствами [2]. Рассмотрение этого вопроса и является предметом настоящей статьи.

Механизм действия тиазолидиндионов

Механизм действия этих препаратов во многом уникален. Тиазолидиндионы являются высокоафинными агонистами ядерных рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором (так называемые PPAR) типа гамма.

Название этого класса рецепторов связано с тем, что активация первого из этого семейства PPAR типа альфа приводила к очень существенному увеличению числа пероксисом в кроличьей печени. Рецепторы типа бета и гамма подобным действием не обладали.

Поэтому в настоящее время их название представляется достаточно условным.

Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрибцию значительного числа генов. PPARгамма играют важную роль в липидном метаболизме, процессах утилизации глюкозы, формировании инсулинрезистентности, образовании пенистых клеток и атерогенезе, а также в развитии СД и ожирения.

Изоформы PPARгамма экспрессируются тканеспецифично: PPARгамма1 много в селезенке, кишечнике и белой жировой ткани, а PPARгамма2 предпочтительно локализуются в белой и бурой жировой ткани. PPARгамма способствуют адипогенезу преадипоцитов и фибробластов.

Они экспрессируются в преадипоцитах, и эта экспрессия усиливается во время ранней дифференцировки адипоцитов. Активация этих рецепторов в преадипоцитах или стимуляция эктопически экспрессирующихся PPARгамма в фибробластах запускают адипогенную реакцию.

PPARгамма не только способствуют превращению фибробластов в адипоциты, но и трансдифференцируют миобласты и гепатоциты в адипоциты, когда эктопически экспрессируются в этих клетках.

Агонисты PPARгамма тиазолидиндионы повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови как у экспериментальных животных, так и у больных СД типа 2.

Они повышают чувствительность к инсулину жировой и других тканей, несмотря на то что содержание PPARгамма в жировой ткани в 10–100 раз выше, чем в мышцах и печени.

Однако и в этих тканях под влиянием тиазолидиндионов отмечается увеличение экспрессии PPARгамма [3].

Активаторы PPARгамма ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток, их миграцию и рестеноз в моделях баллонной ангиопластики. Эти эффекты предположительно связаны с влиянием на кальциевые каналы. PPARгамма угнетают высвобождение провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли типа альфа, интерлейкинов 6, 2бета, 2.

Применение тиазолидиндионов ассоциируется с благоприятными изменениями в липидном спектре, некоторым снижением артериального давления, уменьшением толщины комплекса интима-медия. В эксперименте на фоне введения тиазолидиндионов отмечается улучшение функции эндотелия, уменьшение ремоделирования левого желудочка после инфаркта миокарда, улучшение показателей фибринолиза.

Таким образом, по крайней мере, в эксперименте тиазолидиндионы демонстрируют выраженное антиатеросклеротическое действие.

Тиазолидиндионы и увеличение массы тела

Назначение розиглитазона дополнительно к препаратам сульфонилмочевины вызывает увеличение массы тела в среднем на 2 кг за 24 недели. При добавлении этого препарата к инсулину масса тела больного через 6 месяцев лечения увеличивается на 4–5 кг (в зависимости от дозы тиазолидиндиона), а при применении одной инсулинотерапии – лишь на 1 кг. Природа этого эффекта не вполне ясна.

Определенную роль может играть тот факт, что нормализация уровня глюкозы крови и снижение глюкозурии увеличивают реальную калорийность пищи, что и ведет к увеличению массы тела. Ряд исследований указывает на то, что при лечении тиазолидиндионами происходит перераспределение жировой ткани.

Количество подкожного жира и масса тела увеличиваются, однако объем висцеральной жировой ткани уменьшается.

Другая возможная причина увеличения массы тела – задержка жидкости, развивающаяся на фоне приема тиазолидиндионов. У здоровых добровольцев задержка жидкости на фоне монотерапии этими препаратами составляет примерно 1,8 мл/кг.

Тиазолидиндионы и периферические отеки

Отеки стоп на фоне монотерапии тиазолидиндионами развиваются у 3–5 % больных. При назначении этих препаратов в комбинации с другими сахароснижающими средствами частота периферических отеков еще больше возрастает.

При одновременном назначении розиглитазона с инсулином частота периферических отеков может достигать 16 %. При этом отмечается определенная зависимость частоты встречаемости отеков от использованной дозы лекарства.

Точный механизм развития такого рода отеков в настоящее время не ясен.

Тиазолидиндионы и сердечная недостаточность

Хотя развитие СН – достаточно частое осложнение СД, в опубликованных контролируемых исследованиях больные с III–IV функциональными классами СН по NYHA не участвовали.

Частота развития СН на фоне монотерапии тиазолидиндионами была небольшой, составляя менее 1 %. В то же время при добавлении тиазолидиндионов к инсулинотерапии частота СН возрастала до 2–4 % по сравнению с 1 % на фоне монотерапии инсулином.

В ретроспективном исследовании Masoudi и соавт. [4], опубликованном в этом году, была проанализирована база данных, включавшая 16 417 больных СД, которым при выписке из стационара был поставлен диагноз СН. Полученные результаты оказались весьма интересными.

Лечение тиазолидиндионами получали 2226 пациентов. Эта группа была достоверно моложе, однако частота повторных госпитализаций по поводу СН была в ней не на много, но достоверно выше, чем у остальных больных.

В то же время смертность среди этих пациентов была достоверно ниже (независимо от других различий между группами).

Все эти факты позволили сформулировать следующие рекомендации по применению тиазолидиндионов [2].

При принятии решения о введении в лечение больного препаратов из этой группы следует:

  • выяснить, не было ли у пациента с СД каких-либо кардиологических заболеваний, прежде всего инфаркта миокарда, эпизодов СН, клапанных поражений;
  • обратить внимание на использование больным лекарств, ассоциирующихся с задержкой жидкости (вазодилататоры, нестероидные противовоспалительные препараты) или отеком стоп (блокаторы кальциевых каналов);
  • уточнить происхождение отеков, если они уже имеются; удостовериться, что они не связаны с СН (в этом случае лечение тиазолидиндионами не противопоказано, хотя такие больные нуждаются в более тщательном наблюдении);
  • определить, нет ли у больного одышки, особенно при нагрузке, что может указывать на заболевание сердца, бронхиальную астму, хроническую обструктивную болезнь легких, ожирение и т. п.; подобрать адекватную терапию; после назначения тиазолидиндионов такие больные должны наблюдаться более тщательно, особенно в течение первых 3 месяцев лечения;
  • при необходимости зарегистрировать ЭКГ, на которой можно выявить следующие факторы риска сердечной недостаточности: гипертрофию левого желудочка, бессимптомно перенесенный инфаркт миокарда;
  • перед началом терапии тиазолидиндионами обучить больного обращать внимание на признаки, которые могут указывать на развитие сердечной недостаточности: увеличение массы тела более чем на 3 кг, отеки стоп (особенно, если их появление внезапно и быстро нарастает), одышку или слабость без явных причин.

При назначении тиазолидиндионов следует оценивать наличие факторов риска развития СН, уменьшая в случае их наличия стартовую дозу препарата (розиглитазона – до 4 мг, пиоглитазона – до 15 мг).

К числу факторов риска относятся:

  • анамнез СН (как систолической, так и диастолической);
  • инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе;
  • артериальная гипертензия;
  • гипертрофия левого желудочка;
  • значительные поражения митрального или аортального клапана;
  • возраст старше 70 лет;
  • длительный анамнез СД (более 10 лет);
  • предшествующие отеки или лечение петлевыми диуретиками в момент начала терапии тиазолидиндионами;
  • развитие отеков или увеличение массы тела на фоне терапии тиазолидиндионами;
  • сопутствующая инсулинотерапия;
  • хроническая почечная недостаточность со снижением клиренса креатинина менее 2 мг/дл.

Увеличивать дозу до оптимальной необходимо под жестким контролем для выявления возможных признаков СН.

В случае если у больного имеется СН I–II функциональных классов по NYHA, лечение тиазолидиндионами следует начинать с минимальных дозировок: для розиглитазона – 2 мг, для пиоглитазона – 15 мг.

Последующее увеличение дозировок должно проходить под контролем массы тела и симптомов СН.

При этом необходимо иметь в виду, что для развития этих признаков требуется больше времени, чем для изменения уровня гликозилированного гемоглобина.

У больных с СН III–IV функциональных классов по NYHA от терапии тиазолидиндионами следует воздержаться.

Таким образом, согласно результатам клинических исследований, включение в схему лечения СД типа 2 препаратов из группы тиазолидиндионов не только улучшает гликемический профиль, но и способствует профилактике атеросклероза и его осложнений.

В то же время некоторые аспекты действия препаратов этой группы требуют дальнейшего изучения. Для обеспечения безопасности лечения тиазолидиндионами необходимо проводить обследование больных для исключения наличия СН, при выявлении которой тактика применения препаратов этой группы зависит от тяжести СН.

  1. NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).

    JAMA 2001;285:2486-97.

  2. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, Fonseca V, et al. Thiazolidinedione Use, Fluid Retention, and Congestive Heart Failure. A Consensus Statement From the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2003;108: 2941-48.
  3. Евдокимова М.А., Затейщиков Д.А.

    , Сидоренко Б.А. Ядерные рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором: возможная роль в развитии атеросклероза // Кардиология. 2003. № 11. С. 41-48

  4. Masoudi FA, Inzucchi SE, Wang Y. Thiazolidinediones, Metformin, and Outcomes in Older Patients With Diabetes and Heart Failure An Observational Study.

    Circulation 2005;111:583-90.

Источник: //lib.medvestnik.ru/articles/Tiazolidindiony-i-serdechnaya-nedostatochnost.html

Тиазолидиндионы – клиническая эффективность, безопасность, роль и варианты применения в клинической практике

Тиазолидиндионы при сердечной недостаточности

XXI век – век технического прогресса, нано­тех­нологий, колоссального по темпу ритма жизни и фаст-фуда – поставил перед медицинским сооб­ществом необходимость решения ряда серьезных проблем.

К ним относятся неумолимо расп­ространяющиеся по всему миру, особенно в экономически развитых странах, ожирение и сахар­ный диабет 2 типа с сопутствующими им многочисленными метаболическими, функ­циональными и органическими нарушениями.

Прежде всего, указанные патологические состояния способствуют быстрому развитию микро- и макрососудистых осложнений и требуют в связи с этим больших финансово-экономических затрат.

Рисунок. 1 ADA/EASD консенсус для СД 2 типа (Nathan D. Diabetologia 2006; 49:1711−21.)

Акцентируя внимание на актуальности проблемы сахарного диабета 2 типа, приведем высказывание Пола Зиммета, директора Центра диабета при ВОЗ и Международного института по исследованию диабета в Австрии: «Грядет глобальный цунами диабета, катастрофа, которая станет кризисом здравоохранения XXI столетия. Это может впервые за 200 лет снизить продолжительности жизни в глобальном масштабе». Все вышеприведенное диктует необходимость активного поиска и внедрения в клиническую практику новых подходов к управлению этим заболеванием и предотвращению его осложнений (1).

В основе сахарного диабета 2 типа лежат два основных фактора: инсулинорезистентность и недостаточная функция β-клеток.

Особенности течения заболевания и эффективность применяемой терапии определяются индивидуальным сочетанием этих двух основных причин.

Единого мнения о том, какой из перечисленных факторов является первичным в патогенезе сахарного диабета 2 типа, нет. Тем не менее, исследования последних лет подтверждают первичность инсулинорезистентности (2).

В настоящее время существуют немедикаментозные и фармакологические методы коррекции инсулинорезистентности. К первым относятся низкокалорийная диета и физические нагрузки – опора, на которой базируется лечение всех больных с сахарным диабетом 2 типа.

Следование указанным предписаниям – постепенное снижение массы тела и повышение физической активности – у мотивированных пациентов может резко повысить чувствительность к инсулину. Тем не менее, у тучных больных в силу значительной выраженности инсулинорезистентности указанных мер чаще оказывается недостаточно.

Тогда возникает необходимость применения фармакологических методов. С середины XX века фармацевтическая промышленность работает над созданием препаратов, устраняющих инсулинорезистентность.

Первым лекарственным средством, доказавшим свою эффективность и безопасность и заслужившим признание специалистов, стал метформин из группы бигуанидов.

Однако он лишь отчасти позволял решить поставленную задачу, снижая инсулинорезистентность ткани печени, тем самым, уменьшая активность протекающих там процессов гликогенолиза и глюконеогенеза, и в меньшей степени влияя на инсулинорезистентность мышечной и жировой ткани. Только в конце 90-х гг. прошлого века появилась принципиально новая группа лекарственных препаратов, способствующая решению этой проблемы (3).

Такой группой стали тиазолидиндионы, или глитазоны. Они являются синтетическими агонистами гамма-рецепторов, активируемых пероксизмальным пролифератором (PPAR-гамма).

Активирование PPAR-γ сопровождается многочисленными метаболическими и сосудистыми эффектами как следствие ингибирования или повышения экспрессии значительного количества генов, включая гены, участвующие в контроле углеводного и жирового обмена, микроциркуляции, свертывающей системы и воспалительного ответа организма. В результате увеличивается активность транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4), глюкокиназы, липопротеинлипазы и других ферментов, активируется липогенез в жировых клетках, уменьшается поступление свободных жирных кислот в другие ткани, снижается возможность развития инсулинорезистентности в мышцах и печени. Тиазолидиндионы, устраняя инсулинорезистентность, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. Кроме того, глитазоны обладают способностью сохранять функциональную активность β-клеток поджелудочной железы, т. е. способностью осуществлять профилактику сахарного диабета 2 типа, что ставит их на ступень выше других сахароснижающих препаратов.

В России зарегистрировано два препарата из рассматриваемой группы – росиглитазон и пиоглитазон. Наибольшее распространение получил росиглитазон, который используется во всем мире уже на протяжении многих лет.

Многочисленные клинические исследования, в том числе такие масштабные, как ADOPT, DREAM, RECORD, оценивали клиническую эффективность данного препарата, определяемую на основании влияния на гликемический контроль. Результаты многих исследований продемонстрировали достоверное улучшение параметров углеводного обмена, снижение уровня гликированного гемоглобина.

Более того, выявлены значительное улучшение чувствительности к инсулину по сравнению с другими ПССП и даже способность тиазолидиндионов играть позитивную роль в сохранении функции β-клеток.

Однако известно, что, способность лекарственного препарата улучшать гликемический контроль совершенно не обязательно определяет также и его способность существенно снижать риск осложнений сахарного диабета, во всяком случае, макроваскулярных (4). Тем не менее, именно исходя из подобных показателей (изменение гликемического контроля, липидного профиля сыворотки, уровня антиоксидантов и др.

) проистекали выводы об эффективности, безопасности применения росиглитазона и благоприятном его влиянии на сердечно-сосудистые исходы. В этой связи данные мета-анализа «Влияние росиглитазона на риск развития инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин», представленные Nissen и Wolski в мае 2007 г (5), всколыхнули медицинскую общественность и вызвали подъем научного интереса к рассматриваемой проблеме.

В своей работе Nissen и Wolski (5) проанализировали 42 исследования, со­ответствовавших сле­дующим критериям включения – продолжительность более 24 недель, наличие контрольной группы лиц, не получавших росиглитазон, и, регистрация за время испытания, по крайней мере, одного инфаркта миокарда или смерти от сердечно-сосудистых причин.

В мета-анализ вошли и такие крупные исследования, как ADOPT и DREAM. Все пациенты, принимавшие росиглитазон, были объединены в одну группу, контрольная же группа была представлена больными, получавшими любой другой сахароснижающий препарат (метформин, препарат сульфонилмочевины, инсулин) или плацебо.

Средний возраст пациентов обеих групп был менее 57 лет, по численности умеренно преобладали мужчины, исходный уровень гликированного гемоглобина составлял около 8,2%. Поскольку количество кардиоваскулярных со­бытий, зарегистрированных во многих исследованиях, было крайне небольшим, относительный риск и 95% доверительный интервал оценивался путем применения метода Пето.

Данные мета-анализа показали, что применение росиглитазона ассоциируется с достоверным увеличением риска развития инфаркта миокарда (коэффициент вероятности – 1,43; 95% доверительный интервал – 1,03-1,98; Р=0,03) и риска смерти от сердечно-сосудистых причин (коэффициент вероятности 1,64; 95% доверительный интервал 0,98-2,74), не достигшего, однако, уровня статистической значимости (P=0,06). Сопоставление полученных коэффициентов вероятности с плацебо подтверждает, что выявленное повышение риска на фоне приема росиглитазона не является следствием протективных эффектов активных препаратов из группы сравнения. Механизм, лежащий в основе увеличения частоты развития инфаркта миокарда и смерти от кардиоваскулярных причин, остается неясным. Возможной причиной этого может служить тот факт, что тиазолидиндионы учащают и ускоряют развитие застойной сердечной недостаточности, обусловленной задержкой жидкости и увеличением ОЦК. Вероятно, перегрузка объемом левого желудочка повышает потребность миокарда в кислороде, что у предрасположенных лиц может провоцировать ишемию (5). Однако все вышеперечисленное является лишь логическим предположением, поскольку знание механизма действия лекарственного препарата отнюдь не позволяет составить представление обо всех его благоприятных и неблагоприятных эффектах и напротив.

Отдельного внимания заслуживают исследования, оценивающие роль тиазолидиндионов в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности.

Ретроспективное когортное исследование, представленное Thomas E. Delea, John S. Edelsberg, May Hagiwara at al.

(6), сообщает о том, что применение тиазолидиндионов ассоциируется с 60%-ным относительным увеличением риска развития новых случаев сердечной недостаточности (уровень риска – 1,76; доверительный интервал – 1,43-2,18; Р

Сходные данные были получены в проспективном, наблюдательном, когортном исследовании Karter and al.

(8), изучавшем частоту впервые развившейся сердечной недостаточности на фоне терапии пиоглитазоном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не получавших до этого момента никаких сахароснижающих препаратов.

По результатам исследования у 74 (0,2%) из 24973 пациентов без предшествующих проявлений сердечной недостаточности, принимавших пиоглитазон, был зарегистрирован первый подобный эпизод, а у 69 (3,5%) из 1964 больных с отягощенным анамнезом по указанному патологическому состоянию на фоне пиоглитазона оно развилось повторно. По сравнению с контрольной группой, уровень риска составил 1,8.

Обращаясь ко второму препарату из группы тиазолидиндионов – пиоглитазону, приведем результаты недавно завершенного крупного многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролированного исследования PROactive (11).

В исследовании приняли участие 5238 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистым заболеваниями, получавшие пиоглитазон или плацебо в дополнение к своей исходной сахароснижающей терапии.

Пациенты, перенесшие в анамнезе инфаркт миокарда (n=2445), были дополнительно объединены в подгруппу, для которой исследователи предварительно задали и определили несколько составных конечных точек.

По результатам исследования не зарегистрирована достоверная разница в скорости развития кардиоваскулярных событий или смерти (первичные конечные точки) между двумя группами, однако при анализе дополнительных точек в обозначенной подгруппе выявлено достоверное снижение риска повторного инфаркта миокарда (5,3% в сравнении с 7,2%; р = 0,0453) и в целом острого коронарного синдрома (уровень риска 0,63; р=0,035) среди пациентов, получавших терапию пиоглитазоном. И хотя в упоминавшейся подгруппе достоверно чаще регистрировалось развитие сердечной недостаточности на фоне лечения пиоглитазоном (13,5% в сравнении с 9,6%; р=0,003), увеличение смертности по причине возникшей недостаточности кровообращения при этом не обладало достаточным уровнем доказательности (1,4% по сравнению с 0,9%; р=0,283). Полученные результаты в целом выглядят довольно обнадеживающе, пока не возникает вопрос: «Насколько необходимо клиницисту, планируя коррекцию сахароснижающей терапии у пациента с сахарным диабетом 2 типа и перенесенным инфарктом миокарда, а, вероятно, и другими сопутствующими кардиологическими проблемами, назначать препарат, не имеющий преимуществ по антигипергликемическому действию и достоверно увеличивающий риск развития, пусть и нефатальной, но недостаточности кровообращения, при наличии более безопасных альтернатив?». Вместе с этим, по данным литературных источников и материалам клинических исследований препарат демонстрирует способность отдалять развитие сахарного диабета и замедлять его прогрессирование до формирования сердечно-сосудистых осложнений (18, 19.) благодаря уменьшению инсулинорезистентности, снижению секреции инсулина, протекции β-клеток поджелудочной железы, благотворному влиянию на липидный обмен – повышение ЛПВП-ХС, снижение триглицеридов, индекса атерогенности (20).

Имеющиеся эффекты препаратов из группы глитазонов позволяют с оптимизмом смотреть на возможное их использования за рамками СД 2 типа. Так в 2006 г опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования применения пиоглитазона у пациентов с неалкогольным стеатогепатозом.

На фоне терапии и соблюдения диеты в сравнении с режимом «плацебо+диета» отмечено достоверное улучшение гликемического контроля (р

Интересными, на наш взгляд, представляются попытки применения глитазонов в неврологии.

В настоящее время имеются немногочисленные данные об эффективном их использовании для лечения болезни Альцгеймера (22).

В рамках небольшого когортного исследования (23) проводилось изучение влияния приема пиоглитазона 30-60 мгв сутки в течение 3-4 месяцев на ряд поведенческих категорий у 25 детей (средний возраст 7,9 +/- 0,7 лет), страдающих аутизмом.

По итогам работы побочных эффектов действия препарата отмечено не было, кроме того, зарегистрировано значительное улучшение по четырем из пяти изучавшихся поведенческих категорий – раздражительность, ги­пер­активность, стереотипия и летаргия. Полученный результат дает хороший потенциал для дальнейших клинических и научных разработок в этой области.

Подводя итог изложенному материалу, хочется расставить основные акценты. Тиазолидиндионы – «принципиально новая, перспективная, высокоэффективная группа сахароснижающих препаратов», как говорили о ней с момента ее появления на мировом фармацевтическом рынке в 1999 г. Постепенно появлялась и накапливалась новая информация относительно эффективности и безопасности данных лекарственных средств.

Несомненным является доказанный антигипергликемический эффект данных препаратов и прямое влияние на снижение инсулинорезистентности, принципиальным участником патогенеза СД 2 типа.

Эти особенности группы позволили включить глитазоны в качестве препаратов второй линии в лечении СД 2 типа в совместный консенсус (рисунок 1) Американской Диабетической Ассоциации (АDА) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) в 2006 году (23).

Однако результаты проведенных многочисленных клинических исследований и мета-анализов в настоящее время заставляют иначе взглянуть на препараты рассматриваемой группы в определенных ситуациях. В частности, в группах с высоким риском развития ИМ или сердечной недостаточности, у лиц с выраженной остеопенией, данные препараты следует применять с осторожностью.

В то же время, изучение использования глитазонов в других областях медицины с учетом уже установленных благоприятных воздействий на организм, может дать новую жизнь данному классу, возможно, в совершенно ином качестве.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, инсулинорезистентность, гемоглобин, Роглит

Источник: //umedp.ru/articles/tiazolidindiony_klinicheskaya_effektivnost_bezopasnost_rol_i_varianty_primeneniya_v_klinicheskoy_pra.html

Мудрый Врач
Добавить комментарий